细菌的主要耐药机制

1.产生灭活抗生素的各种酶

1．1β-内酰胺酶(13-lactamase)β-内酰胺抗生素是核心β-内酰胺环的基本作用机制是与细菌青霉素结合，抑制细菌细胞壁的合成。产生β-内酰胺酶是细菌对的β-内酰胺抗生素耐药的主要原因。报道到目前为止β-300多种内酰胺酶，临床常见β-内酰胺酶有超J谱β-内酰胺酶、头孢菌素酶(AmβC酶)和金属酶。(1)超广谱β-内酰胺酶(Extended—Sβectrumβ-1aeta—mase，ESBLs)：ESBLs它是一种能水解青霉素、头孢菌素和单环类抗生素的抗生素β-内酰胺酶，其活性可被某些活性β-抑制内酰胺酶抑制剂(棒酸、舒巴坦、他唑巴坦)。ESBLs主要由普通β-内酰胺酶基因(TEM-l，TEM-2和SHV-l等)突变，其耐药性多由质粒介导。TEM型和SHV型ESBLs主要发现于肺炎克雷伯菌和大肠埃希茵菌，以及变形杆菌、普罗威登斯菌和其他肠杆菌细菌。随着三代头孢菌素在中国的广泛应用，生产近米ESBLs细菌的检出率逐年上升。NCCLs规定所有临床分离的大肠埃希菌和克雷伯氏茵都应监测是否为生产ESBLs菌株；如果产生，无论体外对青霉素、头孢菌素和氨曲南的敏感结果如何，都应报告青霉素、头孢菌素和氨曲南的耐药性。因此，临床上遇到的原因ESBLs感染时，建议首选含有感染β-复方抗生素制剂或亚胺培南（2）头孢菌素酶酶酶抑制剂；(AmβC酶):通常分为染色体介导产生的酶AmβCβ-山质粒介导产生的内酰胺酶和内酰胺酶AmβCβ-前者产生山阴沟肠杆菌、铜绿假单胞茵等细菌，后者主要产生山太肠埃希菌和肺炎克雷伯。AmβC酶可作用于大多数青霉素、第一、二、三代头孢菌素和单环类抗生素。而第四代头孢菌素，碳青霉烯的影响。该酶不能被β-抑制内酰胺酶抑制剂。AmβCβ-产生内酰胺酶有两种可能性。一是诱导剂存在时暂时高水平产生。当诱导剂不存在时，酶产量就会下降。三代头孢菌素、棒酸和碳青霉烯抗生素是诱导型AmβC酶的强诱导剂；第二，控制酶在染色体上表达的基因突变，导致酶表达的基因突变，AmβC酶持续稳定高水平表达。事实上，所有革兰氏阴性菌都能产生染色体介导AmβCβ-大多数情况下，内酰胺酶表达水平较低；在肠杆菌、柠檬酸杆菌、沙雷、铜绿假单胞菌种中，四代头孢菌素和碳青霉烯抗生素不受其影响，可临床选择。含酶抑制剂的复方制剂不能用于治疗生产AmβC酶菌株感染;(3)金属酶酶感染(metalloβ-lactamase)：金属β-内酰胺酶耐受性β-几乎所有的内酰胺酶抑制剂都可以水解β-内酰胺抗生素(包括亚胺培南)。在气单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱伯克霍尔德氏菌中发现了这种酶。金属酶还能水解碳青霉烯和第四代头孢菌素。金属β。内酰胺酶具有广泛的传播潜力，几乎所有的内酰胺酶。β-内酰胺抗生素具有水解活性，是目前所知最强的抗生素β-内酰胺酶。

1.2氨基糖苷修饰酶(或钝化酶)在细菌对氨基糖苷类抗生素的耐药性机制中，修饰酶介导的耐药性最为流行，酶促修饰的氨基糖苷类抗生素不能与核糖体靶向作用。因此，它失去了抗菌活性。修饰酶主要包括乙酰转移酶、磷酸转移酶和核苷转移酶。氨基糖苷类抗生素对非发酵菌、肠杆菌科和一些革兰氏阳性球菌具有良好的抗菌活性β-内酰胺用内酰胺抗生素具有协同长的作用。但由于上述耐药机制的存在，细菌耐药问题也越来越严重，应引起我们的重视。

2.改变药物靶位

2.1(PBP)变化所致β-内酰胺抗生素耐药青霉素(PBP)变化常导致以下两种重要的临床耐药表型:(1)耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methi~illin-resistantStaβhylococcusartleUS，MRSA)：MRSA耐药性分为固有耐药性和获得性耐药性，由染色体介导。它的耐药性是由于细菌产生的青霉素与蛋白质的结合PBP2a(或PBP2’)，与β.内酰胺类抗生素的亲和力降低，导致对内酰胺类抗生素的耐药性。状得性耐药性由颗粒介导。细菌获得耐药基因后，会产生大量的耐药基因β-内酰胺酶，而不是PBPs，缓慢失活耐酶青霉素，表现出耐药性。NCCLs规定，在MRSA在检测过程中，凡属MRSA，不管其他对别人β-内酰胺抗生素MIC实验室应向临床报告所有青霉素、头孢菌素、碳青霉烯和抑茵圈的大小β-内酰胺-酶抑制剂复合制剂耐药性。MRSA感染的治疗是临床上非常困难的问题之一。关键是它对多种抗生素有多种耐药性。万古霉素是目前临床治疗MRSA抗生素疗效肯定；(2)耐青霉素肺炎链球茵(PenicillinresistantStreptococcuspneumoniae，PRSP)：ΒRSΒ耐药机制是肺炎链球菌青霉素与蛋白质的结合(PBP)变化降低了其与青霉素的亲和力。对于PRSP建议使用头孢噻啉、头孢曲松或新喹诺酮类(如司帕沙星)进行感染临床治疗。若为PRSP严重感染需要使用万古霉素或利福平。

2．2DNA拓扑异构酶的变化导致喹诺酮类抗生素耐药喹诺酮类抗生素的作用机制主要是抑制DNA拓扑异构酶被抑制DNA合成，从而起到抑菌杀菌的作用。DNA拓扑异构酶有I，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ，喹诺阑类抗生素的主要目标是拓扑异构酶Ⅱ和拓扑异构酶IV。DNA拓扑异构酶的变化是细菌耐喹诺酮类抗生素的主要机制，其他耐喹诺酮类机制还包括细菌膜渗透性的变化和主动排出机制。